高純度辛伐他汀心腦血管類(lèi)藥物目前常用工藝的改進(jìn)需求
間接甲基化法作為辛伐他汀合成的目前常用工藝,需要運用到一定數量的有機溶液丁基鋰,而丁基鋰是一種很活躍的試劑,操作不當的情況下很容易出現嚴重的爆炸事故,威脅生產(chǎn)人員的人身安全。同時(shí),辛伐他汀的間接甲基化合成法還需要在低溫條件才能夠進(jìn)行,生產(chǎn)條件較為復雜。此合成法還存在著(zhù)反應步驟多、反應所需時(shí)間較長(cháng)、反應過(guò)程中底物轉化率較低、反應生產(chǎn)無(wú)需的副產(chǎn)物種類(lèi)與數量較多、產(chǎn)成品純化較為困難等問(wèn)題。
為滿(mǎn)足辛伐他汀工業(yè)大規模生產(chǎn)要求,新工藝生產(chǎn)完成后的廢液比較容易回收,不會(huì )造成較為嚴重的環(huán)境污染,并且在反應過(guò)程中所需要的反應條件比較溫和。因此,高純度辛伐他汀心腦血管類(lèi)藥物精制工藝進(jìn)行一定的改進(jìn),在反應后不再使用水進(jìn)行萃取,而是加入有機堿和反應生成的酸,形成絡(luò )合鹽后,在極性較低的溶劑中析出,然后過(guò)濾除去,避免了洛伐他汀保護物遇水分解而影響后反應。
高純度辛伐他汀心腦血管類(lèi)藥物精制工藝研究新進(jìn)展
(1) 辛伐他汀銨鹽的制備
利用藥物過(guò)濾洗滌干燥機將洛伐他汀硅烷化物降溫,然后加入一定量的吡咯烷鋰攪拌,再加入一定量的dian甲烷進(jìn)行甲基化反應。確保反應*,再加入適量的乙mi和水,調酸水洗萃取,然后蒸干溶劑。
加甲醇溶解,在25~30℃下攪拌反應,HPLC檢測反應終點(diǎn)。反應*后,加入乙酸乙酯,提取分層。有機層再用飽和鹽水洗滌一遍,加甲醇,攪拌滴加氨水,冷卻至5℃攪拌結晶。過(guò)濾、烘干得到辛伐他汀銨鹽。
(2) 辛伐他汀的制備
在藥物過(guò)濾洗滌干燥機中,將上一步驟合成得到辛伐他汀銨鹽分散懸浮于的二氯甲烷中,溫度在15℃至20℃之間加入的甲磺酸,在確保反應*后,然后投入的固體碳酸氫鈉,活性碳過(guò)濾,蒸干二氯甲烷,然后加入乙醇升溫至55℃至60℃進(jìn)行攪拌溶解,再加活性炭脫色過(guò)濾,45℃至50℃之間滴加水,降溫結晶過(guò)濾洗滌烘干,得到辛伐他汀成品。
藥物過(guò)濾洗滌干燥機高純度辛伐他汀心腦血管類(lèi)藥物精制工藝,反應步驟少,反應條件溫和,關(guān)鍵反應在常溫下進(jìn)行,使用溶劑較少,減少了環(huán)境污染,且產(chǎn)品質(zhì)量較好,獲得了較好的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益。同時(shí)反應收率也較高,質(zhì)量較為穩定,在化學(xué)合成領(lǐng)域,是目前國內制藥企業(yè)采用較多的精制提純工藝路線(xiàn)。